近日，国际著名美国微生物学会期刊《抗微生物制剂与化学治疗》发表南京鼓楼医院与先声药业合作研究成果，证实我国自主研发的口服小分子抗新冠病毒药物先诺欣（主要成分先诺特韦）对包括Omicron JN.1在内的8种主流变异株具有强效抑制作用，其广谱抗病毒能力与高耐药屏障特性引发全球关注。该研究由南京鼓楼医院检验科副主任陈雨欣团队与先声药业研发团队联合完成，为新冠长期防控提供了可靠国研解决方案。
扼住病毒“咽喉” ，广谱覆盖变异株
新冠病毒表面的刺突蛋白易于变异。从“delta” “奥密克戎”到近期流行的“JN.1”，全球流行毒株自被首次发现以来经历多次突变，从而导致病毒免疫逃逸比例攀升，某些疗法尤其是抗体类药物逐渐失效。国研抗新冠小分子先诺特韦通过精准靶向新冠病毒的3CL蛋白酶发挥作用，该酶是病毒复制必需的关键酶，且具有高度保守性。研究显示，先诺特韦无论是对早期毒株亦或是目前主流Omicron变异株（BA.1至JN.1等8种）均展现出强效抑制，其中对最新流行株JN.1的半数抑制浓度仅为0.124微摩尔，与已上市进口药物成分奈玛特韦疗效相当。
“3CL蛋白酶高度保守突变率极低，针对此靶点的药物不易因病毒变异失效，相当于扼住了新冠病毒的‘咽喉’。”文章通讯作者之一，先声药业赵晓峰博士解释。团队通过进一步研究发现，相较于同类药物奈玛特韦，先诺特韦对关键耐药突变株E166V的敏感性提升了4倍，显著优于奈玛特韦，同时在其它5种已知3CL蛋白突变体中皆显示出等效或更优活性。
高耐药屏障：传代研究验证长期有效
耐药性是抗病毒药物研发的核心挑战。研究团队对奥密克戎BA.5毒株进行连续10代传代培养发现，病毒对先诺特韦的敏感性仅下降4.5倍，而β冠状病毒HCoV-OC43传代12代后，药物敏感性下降幅度仅为8.3倍，显著低于同类药物。
更令人振奋的是，在97例接受先诺欣治疗的患者样本中，未检出3CL关键耐药突变（如E166V、H172Y），仅观察到一些非耐药相关的随机核苷酸替换。“这证明先诺特韦具有较高的耐药屏障，能够有效地延缓耐药性的产生，适合作为长期防控的基石药物。”论文另一通讯作者，南京鼓楼医院陈雨欣博士表示。
应对新冠常态化流行 国产药物储备充足
先诺欣是首个国产3CL靶点的抗新冠病毒药物，由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所联合江苏省本土制药企业先声药业合作开发。该药物临床前、I期、Ib期、II/III期研究先后发表在《柳叶刀》子刊、《自然》子刊、《新英格兰医学杂志》等顶级国际医学期刊，证实药物可显著缩短11种新冠病毒感染症状首次达到持续恢复时间，快速、大幅降低病毒载量，缩短病毒转阴时间，且安全性良好。
先诺欣于2023年1月28日获国家药品监督管理局附条件批准上市。获批后，先声药业立即启动生产程序并迅速完成所有环节，12天后即在南京与海南两地分别完成投产上市，并开始陆续供应全国各医疗机构。2023年12月13日，该药物正式纳入国家医保目录，每盒/疗程价格降至479元，为我国居民抵御新冠常态化流行提供了充足、可及的药物储备。2024年7月8日先诺欣转为常规批准，成为国内首个获得常规批准的抗新冠病毒口服药物。
本次国际发表的最新研究提示，当前全球新冠变异株持续演变，JN.1等免疫逃逸能力增强的毒株占比攀升。先诺欣的广谱覆盖能力和延缓耐药性产生的特性，使其成为应对未来变异的“战略储备”，对长期防控新冠具有重要价值。
论文通讯作者：
陈雨欣，博士、博士生导师，南京鼓楼医院检验科副主任，美国马萨诸塞州州立大学医学院免疫和微生物学专业博士。长期致力于病毒-宿主互作机制研究和传染病的防控新策略研究。
赵晓峰，博士、博士生导师，江苏先声药业研发高级总监，神经与肿瘤药物研发全国重点实验室PI，英国爱丁堡大学医学院炎症和免疫学专业博士。长期致力于肿瘤免疫，自身免疫及抗感染领域的药物研发工作。
